Graves病(甲亢,甲状腺功能亢进症,毒性弥漫性甲状腺肿)
推荐科室
内分泌科
概述
毒性弥漫性甲状腺肿是一种自身免疫性疾病,临床表现并不限于甲状腺,而是一种多系统的综合征,包括:高代谢症群,弥漫性甲状腺肿,眼征,皮损和甲状腺肢端病,由于多数患者同时有高代谢症和甲状腺肿大,故称为毒性弥漫性甲状腺肿,又称Graves病,甲状腺以外的表现为浸润性内分泌突眼可以单独存在而不伴有高代谢症。
病因描述
本病已肯定系一自身免疫疾病,但其发病机理尚未完全阐明,其特征之一是在血清中存在具有能与甲状腺组织起反应或刺激作用的自身抗体,这一抗体能刺激啮齿类动物的甲状腺,提高其功能并引起组织的增生,但它的作用慢而持久。因而最初取名为长效甲状腺刺激吻(LATS),以后由于采用不同测定方法,可有别的名称如人甲状腺刺激激素(HTS)、LATS保护物(LATSP),TSH置换活性物(TDA)、甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)或甲状腺刺激抗体(TSAb),可统称为TSH受体抗体(TSAb),为本病淋巴细胞分泌的IgG,其对应的抗原为TSH受体或邻近甲状腺细胞浆膜面的部分,当TSI与甲状腺细胞结合时,TSH受体被激活,以致甲状腺的功能受到刺激,引起甲亢和甲状腺肿,其作用与TSH作用酷似。现认为自身抗体的产生主要与基础缺陷相关的抑制性T淋巴细胞(Ts)功能降低有关。Ts功能缺陷导致辅助T细胞不适当致敏,并在白介素1和白介素2作用的参与下使B细胞产生抗自身甲状腺抗体。此外,本病中针对甲状腺组织的白细胞移动抑制试验呈阳性反应,甲状腺和球后组织均有明显的淋巴细胞浸润,说明还有细胞介导免疫参与。 单独免疫监护缺陷,尚不能解释某些特特异免疫病变,还需联系到基因型瀑布(idiotype cascade)机理。免疫球蛋白分子中重链和轻链的可变区具有抗原决定簇,根据该区中氨基酸的序列决定抗体的特异性。不同特异性的可变具有不同的抗原决定簇或基因型决定簇。例如家兔以单克隆人骨髓瘤蛋白免疫,所得的抗血清可和骨髓瘤免疫球蛋白的可变区中结构发生特异结合,这些结构称为基因型。将基因型抗独特型(idiotype/antiidiotype)原理扩大应用,可解释Graves病和重症肌无力等疾病时受体抗体的形成。如在重症肌无力,配体(乙酰胆碱)能和细胞表面受体及其相应抗体(抗-乙酰胆碱,即基因型)相结合,因而受体和抗体具有相同的可与配体结合的结构。同理,Farid等以抗人TSH抗体免疫家兔可获得抗-基因型抗体,后者在甲状腺培养细胞中,既能和TSH受体结合,也能刺激cAMP的合成,故其行为犹如Graves病中的LATS或TSAb。 Graves病中的自身抗TSH受体抗体(TRAb)是一组多克隆的抗体,作用在TSH受体的不同结合点。TRAb可分为兴奋型和封闭型。兴奋型中有一类与THS受体结合后,促进甲状腺素合成和释放入血,甲状腺细胞也受刺激增生,称为TSAb,为Graves病中主要的自身抗体,另一类与TSH受体结合后,仅促进甲状腺细胞肿大,但不引起激素的合成和释放,称为甲状腺细胞肿大,但不引起激素的合成和释放,称为甲状腺生长免疫球蛋白(TGI),封闭型自身抗体与TSH受全结合后,阻断和抑制甲状腺功能,称甲状腺功能抑制抗体(TFIAb)和甲状腺生长封闭抗体(TGRAb)。少数Graves病患者虽有明显的高代谢症,但甲状腺肿大甚轻微,可能由于体内兴奋性抗体中,TRAb占优势所致。 自身免疫监护缺陷受遗传基因控制。本病发生有明显的家属聚集现象,在同卵双于儿患甲亢的一致性有50%。本病发生与某些组织相容性复体(MHC)有关,如DR4抗原或HLA-B8,B46等。精神因素,如精神创伤,盛怒为为重要的诱发因素,可导致Ts细胞群的失代偿,也可促进细胞毒性的产生。 近年来对感染因子与自身免疫性甲状腺病作了许多研究,提出细菌或病毒可通过三种可能机制启动自身免疫甲状腺疾病发病: ①分子模拟(molecular mimicry),感染因子和TSH受体间在抗原决定部位方面有酷似的分子结构,引起抗体对自身TSH受体的交叉反应,例如在耶尔辛氏肠炎菌(Yersinia enterocolitica)中具有TSH受体样物质,在一本病患者中,72%含有耶尔辛抗体; ②感染因子直接作用于甲状腺和T淋巴细胞,通过细胞因子,诱导二类MHC,HLA-DR在甲状腺细胞表达,向T淋巴细胞提供自身原作为免疫反应对象; ③感染因子产生超抗原分子,诱导T淋巴细胞对自身组织起反应。
症状描述
典型病例的诊断一般并不困难。轻症患者,或年老和儿童病例的临床表现少而不典型,诊断常须借助实验室检查。 (一)具有诊断意义的临床表现 特别注意怕热、多汗、激动、纳亢伴消瘦、静息时心率过速、特殊眼征、甲状腺肿大等。如在甲状腺上发现血管杂音、震颤,则更具有诊断意义。 (二)甲状腺功能试验 表现不典型的疑似患者,可按下列次序选作各种试验(详细请见实验室检查),以助诊断。 1.血总甲状腺素(总T4)测定 2.血总T3、总T4。 3.反T3(rT3)的测定 4.游离T4(FT4)和游离T3(FT3) 5.甲状腺摄131I率 6.T3抑制试验 7.促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验 8.TSAb或TSI 9.抗甲状腺球蛋白抗体(TGA)和抗甲状腺微粒体抗体(MCA) 在通常情况下,甲亢患者T3、rT3和T4血浓度增高,尤其是FT3和FT4更为可靠,T3的升高较T4为明显,因而在早期时,T4尚未增高超过正常时,T3和rT3已有明确的增高。TSH低于正常仅在较灵敏的免疫放射测定中见到。甲状腺摄131I率常用于T3抑制试验中。